Serieneinführung: Gewebeischämie: Pathophysiologie und Therapie

Diese Ausgabe der JCI enthält die ersten Artikel einer Perspektivenreihe, die sich mit der Ischämie, der Hauptursache für die Mortalität in den Industrieländern, beschäftigt. Die spezifischen Mechanismen und Folgen der Ischämie sind in jedem Gewebe oder Organ unterschiedlich, was Unterschiede in Anatomie und Physiologie widerspiegelt. Aus diesem Grund wurde die Serie organisiert, um Artikel über zerebrale (Dennis Choi und Kollegen), myokardiale (Sandy Williams und Ivor Benjamin) und Skelettmuskel (Jeff Isner) Ischämie sowie Diskussionen über Ischämie in epithelialen Geweben (Sanjay Nigam und Kollegen) und hypoxieinduzierte pulmonale Gefäßrekonstruktionen (Norbert Voelkel und Rubin T) zu umfassen. In jedem Fall präsentieren die Autoren einen ausgewogenen Überblick über das Feld und konzentrieren sich auf einen Bereich von besonderem Interesse, wie z.B. den Beitrag der Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmittern zur Pathogenese des Hirninfarkts, die schützende Wirkung von Hitzeschockproteinen (HSPs) bei der myokardialen Ischämie, die Rolle von VEGF bei der ischämieinduzierten Angiogenese, die disruptiven Effekte der Ischämie auf die Epithel-Barrierefunktion oder die Auswirkungen der Hypoxie auf die pulmonale Gefäßbiologie. Die meisten der diskutierten Forschungen verwenden Gewebekultur- oder Kleintiermodellsysteme und spiegeln die Erwartung wider, dass Erkenntnisse der grundlegenden Pathophysiologie eine Grundlage für die Gestaltung von Therapeutika bieten werden.

Trotz der Variabilität der Reaktionen auf Ischämie in verschiedenen Geweben können mehrere allgemeine therapeutische Strategien in Betracht gezogen werden, unabhängig von der anatomischen Lage der Ischämie. Ischämie entsteht, wenn der Gewebebedarf für Energiesubstrate (vor allem O2 und Glukose) nicht durch das Angebot gedeckt ist, meist aufgrund von Durchblutungsstörungen. So kann die Ischämie prinzipiell verhindert oder beseitigt werden, indem die Nachfrage gesenkt oder das Angebot erhöht wird. Wie von Williams und Benjamin besprochen, tritt beim Winterschlaf des Myokards ein Nachfragerückgang auf, bei dem der ATP-verbrauchende Prozess der Kontraktilität gehemmt wird, um den Verbrauch von O2 und Glukose zu minimieren. Eine globale Hemmung der myokardialen oder zerebralen Funktion dürfte keine praktikable therapeutische Strategie darstellen, aber die Alternative, die Versorgung dieses Gewebes zu erhöhen, scheint beispielsweise durch die therapeutische Angiogenese machbar zu sein (siehe Perspektive von Isner). Derzeit laufen klinische Studien auf DNA- oder Proteinbasis mit VEGF, anderen angiogenen Faktoren oder Mediatoren ihrer Produktion.

Ein weiterer Ansatz ist die Verhinderung des Absterbens von ischämischem Gewebe, d.h. des Infarkts. Ein Schwerpunkt der Untersuchung waren die Präkonditionsphänomene, die in praktisch jedem Organ, einschließlich Herz und Gehirn, nachgewiesen wurden. So bietet die Exposition eines Organs oder Gewebes gegenüber einer oder mehreren kurzen Episoden einer Ischämie Schutz vor einer nachfolgenden verlängerten Ischämie, die ansonsten zu einem Infarkt führen würde. Der Präkonditionierungsreiz bietet ein sofortiges, aber kurzlebiges “erstes Schutzfenster”, das über einen Zeitraum von Minuten bis Stunden auftritt und die veränderte Aktivität bereits vorhandener Proteine erfordert, sowie ein verzögertes, aber anhaltendes “zweites Schutzfenster”, das über einen Zeitraum von Stunden bis Tagen besteht und von der neuen Proteinsynthese abhängt. Bei der Aufklärung der Signaltransduktionswege, die diese adaptiven Antworten vermitteln, wurden erhebliche Fortschritte erzielt, wie in den Perspektiven von Chois Gruppe sowie von Williams und Benjamin beschrieben. Ein pharmakologisches Mittel, das in der Lage ist, einen Präkonditionierungspfad zu aktivieren, hätte natürlich ein enormes therapeutisches Potenzial.

Ein dritter Ansatz ist die gezielte Hemmung oder Induktion eines bestimmten Gens oder Proteinprodukts, von dem bekannt ist, dass es Ischämie fördert oder vor Infarkte schützt. Die Analyse von Knockout- und transgenen Mäusen hat eine Fülle von Daten über Gene geliefert, die bei Inaktivierung oder Aktivierung entweder einen Hirn- oder Myokardinfarkt fördern oder schützen. Die Interpretation dieser Daten ist jedoch nicht immer ganz einfach. So ist beispielsweise das Nos2-Gen, das für die induzierbare Stickoxidsynthase kodiert, für die kardiale Präkonditionierung in der Spätphase erforderlich, aber NOS2-defiziente Mäuse entwickeln als Reaktion auf den zerebralen arteriellen Verschluss kleinere zerebrale Infarkte als ihre Wildtyp-Wurfpaare. So kann NOS2 zum Schutz vorkonditionierter Tiere beitragen und paradoxerweise auch den Infarkt bei nicht vorkonditionierten Tieren fördern. Transgene Modelle haben gezeigt, dass die Überexpression von HSPs, wie z.B. HSP70, einen Schutz vor Ischämie im Myokard (wie von Williams und Benjamin beschrieben) und im Epithelgewebe bietet (wie von Nigam und Kollegen diskutiert). Beispiele für potenziell nützliche pharmakologische Inhibitoren stammen aus Tiermodellen der hypoxieinduzierten pulmonalen Hypertonie, bei denen die Behandlung mit Angiotensin-konvertierenden Enzyminhibitoren oder Endothelinrezeptor-ETA-Antagonisten eine vaskuläre Remodellierung verhindern oder rückgängig machen kann. Wie Voelkel und Tuder erklären, ist jedoch nicht ganz klar, für welche klinischen Bedingungen das Nagetier-Modell relevant ist.

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